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    轉載 | 飛檢,5藥企被收回GMP證書

    來源:GMP辦公室 作者: 發表時間:2018-12-21 瀏覽:2786

    江蘇某藥企

    一、物料管理不規范,部分無標識,無法確保物料防止污染和正確的儲存、運發


    (一)潔凈區原輔料暫存間供制粒用乙醇(批號F-0600-1801)和一般區制粒用乙醇(批號F-0600-1802)已被污染,塑料桶(外標識為“提取”)內有黑色異物,其中一桶密封不嚴;

    (二)玉米淀粉、乙醇等已入潔凈區暫存間臺賬的物料,尚存在一般區電梯口,未受控管理;

    (三)金膽片工藝規程(TS-SC-001-17)中明確其中間產品(總混顆粒)應冷處存放(2-8℃),但因冷庫面積不夠,4批顆粒(批號180511、180512、180513、180514)存放于潔凈區中轉站,房間控制溫度為18-26℃;

    (四)金膽片素片(批號:180506)存放時間(2018-5-23至2018-5-29)超過工藝規程中的最長貯存時間(3天);

    (五)中間站中金膽片素片(180507)共12袋,其中6袋進行了標識,其余6袋未進行標識。


    二、不能有效防止生產操作過程的混淆


    生產操作過程發生混批。檢查期間,生產操作崗位人員及QA生產前沒有正確核對中間產品信息,導致生產過程發生差錯,5月25日在固體制劑車間潔凈區金膽片(批號:180505)塑瓶分裝工序有1桶金膽片糖衣片(批號180504,81kg)混入。


    三、部分偏差未開展偏差調查


    (一)個別藥材檢驗出現OOS,未及時進行調查即進行復檢,如:砂仁(批號Y-1151-1501)含量檢測未進行系統適應性試驗,2015年5月6日第一次檢測不合格,未進行調查處理即復檢,復檢合格后放行;

    (二)沉香化氣丸(批號150701)批生產記錄中顯示其混合粉存放時限為50天(2015.5.18-2015.7.8),超過其規定的30天,企業未進行偏差調查和處理。


    處理措施:

    該企業未明確藥材微生物的控制方式,在物料管理、生產管理、偏差調查等方面存在嚴重問題,其沉香化氣丸的生產質量管理不符合《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》相關規定,責成江蘇省藥品監督管理局收回該企業相關藥品GMP證書,并進一步調查處理。



    吉林某藥企

    一、工藝驗證。


    (一)工藝再驗證(批號:20130902、20140201、20140202)產品未進行質量評估和穩定性考察,企業整改僅對相關人員進行了《留樣管理規程》和《產品持續穩定性考察管理規程》的培訓和考核。解郁安神顆粒原批量為10萬袋,企業進行了工藝再驗證(批號:20130902、20140201、20140202),于2015年7月變更批量為20萬袋。上述三批產品未進行質量評估和穩定性考察,不足以支持進行批量變更。

    (二)未對解郁安神顆粒干膏粉的貯存時限(企業規定貯存期6個月,復驗后可再貯存6個月)進行驗證。企業整改僅對歷史檢驗記錄數據的水分、微生物進行回顧分析,未制定干膏粉貯存時限驗證方案進一步對干膏粉有效指標(如含量)進行考察。


    二、數據管理和文件記錄。


    (一)液相色譜儀(SH-10-03)工作電腦的回收站中發現有2018年5月25日刪除的2014年3月的梔子檢驗系統適用性試驗數據。企業整改未針對防止刪除數據問題再次發生采取預防措施。

    (二)QC實驗室檢驗臺賬、取樣臺賬,QA變更臺賬、偏差臺賬均為Word格式的電子版本,儲存上述臺賬的電腦無權限管理設置。經現場核對,中藥材檢驗臺賬中部分批次檢驗結果項目為空白,檢驗臺賬中部分中藥材批次信息與原輔料臺賬中的相應信息不一致。


    三、中藥飲片炮制。


    未制定中藥飲片的炮制規程、批量范圍,制遠志(批號:J160101,批量179.6kg;J160102,批量19.6 kg)生產記錄中顯示干燥、煎煮、輔料計算均與藥典要求不一致。企業整改已制訂了遠志、柴胡、酸棗仁、甘草等藥材的飲片炮制規程,炮制方法與中國藥典2015年版一致,計劃后期做三批炮制藥材的工藝驗證,但未完全落實。


    處理措施:

    該企業對上述工藝驗證、數據管理和文件記錄為主要缺陷的問題,未整改到位或未采取適當的預防措施防止此類缺陷再次發生,其解郁安神顆粒的生產質量管理不符合《藥品生產質量管理規范(2010年修訂》相關規定,責成吉林省藥品監督管理局收回該企業相關藥品GMP證書,并進一步調查處理。



    廣州某藥企

    一、直接接觸藥品的容器未經批準、未驗證用于部分批次的產品生產。檢查期間,該公司已啟動召回程序,對兩批產品進行召回。


    二、企業對產品的特性研究不充分、數據分析不全面,對注射用鹽酸頭孢甲肟的生產質量的管理不完善。


    (一)現場檢查時,注射用鹽酸頭孢甲肟(規格:1.0g,批號:180856)的包裝工序未監測光照強度、溫度等產品影響因素。180301批批記錄顯示注射用鹽酸頭孢甲肟(規格:1.0g)分裝、軋蓋操作結束時,未記錄溫、濕度。

    (二)鹽酸頭孢甲肟與無水碳酸鈉混合驗證時,僅提供了兩批產品(180301、180302)的驗證數據,且無不同時間點、不同取樣點的描述,對數據分析不全面。

    (三)注射用水日常記錄的數據與儀器監測的數據出現偏離未及時調查原因。

    (四)鹽酸頭孢甲肟采用西林瓶包裝留樣,與市售包裝不一致,也未采用模擬包裝。

    (五)企業變更管理臺賬中,對變更原輔料供應商等重要變更等級均評定為中度變更,與制定的變更管理規程不一致。

    (六)2018年8月2日培訓檢驗員使用了一瓶180302批注射用鹽酸頭孢甲肟,無取樣記錄。

    (七)質量部的個別取樣員未經取樣相關培訓;碳酸鈉含量檢測原始記錄無計算公式,直接由電腦計算,無法體現修約規則,易產生誤差。

    (八)部分檢驗項目原始記錄未代入滴定液校正值進行計算,例如低硼硅玻璃管制注射劑瓶(20180143批)內表面耐水性檢測未將0.01mol/L的鹽酸滴定液校正值代入計算。


    三、部分工序未按要求對潔凈區的懸浮粒子進行動態監測。


    混粉工序操作人員需進入B級背景下的A級層流罩下進行稱量、混粉操作,對無菌藥粉的暴露工序存在潛在的污染風險;頭孢粉針大樓5層的監控室里的監控系統顯示該樓4層的混粉(靜態)、分裝(動態)等工序無菌生產過程時,B/A區塵埃粒子的數據均為0。


    處理措施:

    該企業注射用鹽酸頭孢甲肟的生產質量管理不符合《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》相關規定,責成廣東省藥品監督管理局收回該企業相關藥品GMP證書,并進一步調查處理。



    貴州某藥企

    一、特藥安全管理不符合特殊藥品法規要求。


    二、計算機化系統不符合要求。


    (一)紫外分光光度計、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子吸收分光光度計等均為單機版,均未配備審計追蹤功能。

    (二)高效液相色譜儀色譜工作站是N2000,版本號是4.0,無賬戶登錄和分級權限控制,電腦系統未禁止剪切、刪除、重命名等功能,系統時間亦未鎖定。

    (三)電腦系統無QA人員登錄賬號。


    三、質量控制與質量保證不符合要求。


    (一)一原料紫外鑒別無譜圖,無樣品配制記錄,企業配備的紫外分光光度計不支持圖譜導出或打印,無使用前儀器的校正檢查的規定和記錄。

    (二)HPLC測定未做系統適用性試驗,SOP中亦未規定。

    (三)含量測定有手動積分情形,無相應的審批記錄,檢驗SOP中未對積分事件作出規定。

    (四)該企業現行的檢驗操作SOP大多為2013年生效執行,企業未按照2015年版藥典要求進行升級修訂,亦未開展相應的人員培訓;企業實際檢驗操作按照SOP執行,現場交流發現檢驗人員對2015年版藥典的要求不熟悉。

    (五)高溫設備使用日志內容不全,未體現器皿恒重、對照品干燥等信息。

    (六)實驗室未建立樣品接收、分樣、領用、暫存記錄,對罌粟殼、麻黃在實驗室中的粉碎、剩余樣品、廢棄處理未建立記錄。

    (七)未建立高效液相色譜儀、氣相色譜儀維護記錄,現場詢問實驗室人員,高效液相色譜儀(手動進樣)的進針墊片一直未更換,氣相色譜儀襯管一直未更換;未建立色譜柱保養記錄;智能崩解儀未按藥典要求進行校準;雙量程電子天平未配備十萬分之一精度所要求的E2級標準砝碼。

    (八)穩定性考察樣品在普通留樣室中存放,未放置在考察箱中,不符合藥典要求。

    (九)2017年度消炎止咳膠囊回顧分析報告內容不全,缺少穩定性考察情況等內容;對數據趨勢未運用統計學方法進行分析;對報告中表述的總收率波動較大的情況未開展相應的調查處理。

    (十)該企業2015年至今無偏差、OOS、CAPA報告情況。檢查組在檢查過程中發現企業在多方面存在問題,如標準管理、記錄管理等明顯的偏差,顯示企業在異常情況發現、處理等方面存在問題。


    四、確認與驗證存在問題。


    (一)膠囊劑生產線對自有品種柏花草膠囊、靈芝膠囊進行了清潔驗證;在增加委托生產品種后,僅對共用可行性開展了評估,未考慮罌粟殼、麻黃的屬性及可能帶來的交叉污染風險,未開展相應的風險評估及清潔驗證;未采取相應的控制措施如階段性生產或指定特殊藥品專用生產設備等。

    (二)消炎止咳膠囊現行工藝規程中對直接入藥的生粉規定進行滅菌,滅菌方法有兩種:CO60幅照滅菌和濕熱滅菌。企業進行了濕熱滅菌方式的工藝驗證,但未對滅菌方式是否對產品質量造成影響開展評估,未根據驗證開展情況對工藝規程進行修訂。


    五、數據可靠性問題。


    顯微鑒別原始記錄只有文字表述,無照片、影像或描圖數據,現場未發現水合氯醛,企業亦提供不出配制記錄,未配備檢驗樣品對應的顯微圖譜,實驗人員未開展顯微鑒別培訓,現場詢問實驗人員不能回答實驗操作要求,企業無法證明實際開展了顯微鑒別實驗。中檢院穿心蓮對照藥材現批號為121082-201505,而企業批號為121082-200302。


    六、在機構與人員、設備、生產管理還存在一般缺陷3項。


    處理措施:

    該公司在特藥安全管理方面不符合法規要求,質量管理體系不能有效運行,在質量控制與質量保證、計算機化系統、確認與驗證、數據可靠性等方面存在嚴重問題,其消炎止咳膠囊生產質量管理不符合《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》要求。責成貴州省藥品監督管理局收回該企業相關藥品GMP證書,并進一步調查處理。



    貴州某藥企

    一、特藥安全管理不符合特殊藥品法規要求。


    二、質量控制實驗室管理不規范。


    (一)一原料紫外鑒別無譜圖,無樣品配制記錄,企業配備的紫外分光光度計不支持圖譜導出或打印,無使用前儀器的校正檢查的規定和記錄。

    (二)HPLC測定未做系統適用性試驗,SOP中亦未規定。

    (三)含量測定有手動積分情形,無相應的審批記錄,檢驗SOP中未對積分事件作出規定。


    三、計算機化系統不符合要求。


    (一)紫外分光光度計、高效液相色譜儀、氣相色譜儀、原子吸收分光光度計等均為單機版,均未配備審計追蹤功能。

    (二)高效液相色譜儀色譜工作站是N2000,版本號是4.0,無賬戶登錄和分級權限控制,電腦系統未禁止剪切、刪除、重命名等功能,系統時間亦未鎖定。

    (三)電腦系統無QA人員登錄賬號。


    四、在機構與人員、確認與驗證、委托生產方面還存在一般缺陷3條。


    處理措施:

    該公司在特藥安全管理方面、質量控制實驗室管理方面存在嚴重問題,鑒于企業處于長期停產狀態,責成貴州省藥品監督管理局監督企業在整改完成前不得恢復生產。



    上海某藥企

    一、未完全按《藥品補充申請批件》要求完成有關工作。


    該公司共有93個批準文號,分別在2014年至2015年期間完成了變更企業名稱及變更藥品生產場地的補充申請,取得了《藥品補充申請批件》(批件號:豫B201500089、豫B201401532等),批件中要求品種在新地址生產時,前三批樣品須經安陽市食品藥品監督管理局現場核查并抽樣,安陽市食品藥品檢驗所檢驗合格后,由安陽市食品藥品監督管理局批準上市銷售。企業至今已生產了23個品種25個品規并上市銷售,但取得安陽市食品藥品監督管理局同意上市銷售函的有12個品種13個品規,其余11個品種12個品規均未獲得上市銷售函。


    二、企業未對質量風險進行評估和調查。


    (一)氨咖黃敏膠囊(批號:161001,理論批量:350萬粒)批生產記錄顯示:2016年10月4日企業將不同時間生產的小試、中試和大生產產品在總混工序進行了混合、中間品檢驗、內包、外包、入庫,現已銷售完畢。企業僅對該批產品進行了檢驗,對該批產品的生產過程、質量可控性、中間品儲存過程控制以及是否符合相關法規要求未進行任何風險評估即予放行。

    (二)氨咖黃敏膠囊(批號:161001,理論批量:350萬粒)產品中試過程中,原料咖啡因的投料量計算有誤;成品檢驗報告中咖啡因的含量為107.1%,而企業規定的內控標準含咖啡因應為標示量的93.0%-107.0%(法定標準含咖啡因應為標示量的90.0%-110.0%),企業未按偏差程序進行調查,也未進行相應風險評估。

    (三)企業2016年8月在生產線上新增氨咖黃敏膠囊生產,未進行交叉污染的風險評估。


    三、實驗室數據管理不規范。


    (一)實驗室未按照企業制定的《實驗室原始數據的管理規定》對薄層色譜照片進行電子數據管理,僅由實驗員手機拍照后打印,原始電子照片未進行統一存儲和備份。

    (二)實驗室大型精密儀器未達到三級權限管理要求:HPLC、GC、IR和AAS等儀器的計算機windows系統登錄均未設置分級權限,實驗室QC主管xxx為HPLC、GC、AAS計算機管理員,采購部人員xxx為IR計算機管理員,且windows的刪除權限未被禁止,僅禁止了時間修改功能。實驗室檢驗員均使用計算機管理員帳戶進行儀器操作。

    (三)HPLC(編號:JY-014)計算機中存在部分難以溯源文件,如存儲通道為G盤新建文件夾201文件夾中記錄有2016.3.4的進樣數據(包括氨基比林對照1、2,咖啡因,溶劑,樣1-2),提示為酚氨咖敏顆粒,但電子數據無樣品名稱、批號等信息,且追溯儀器使用記錄未見登記、未出報告;如存儲通道為G盤成品半成品酚氨咖敏顆粒1600302成品馬來酸氯苯那敏的文件夾中包含“新建文件夾”,其中有文件名為“樣1-1,樣1-2,樣1-3,樣1-4”的數據,且追溯儀器使用記錄未見登記、未出報告。


    四、對照品管理不規范。


    (一)酚氨咖敏顆粒成品檢驗中,咖啡因含量測定所用對照品為該企業生產所購的咖啡因原料。該原料作為工作對照品使用時未進行標定,并用于9批產品(160301-04,160901-05)的放行檢驗。

    (二)9批(160301-04,160901-05)酚氨咖敏顆粒成品放行檢驗中,馬來酸氯苯那敏含量測定均采用100047-200606批對照品已過期,但未對過期對照品的特性量值及適用性進行驗證便用于產品放行檢驗。

    (三)酚氨咖敏顆粒處方中的輔料蔗糖紅外鑒別項目中,蔗糖對照品(批號:111507-20001)僅于2015年5月11日掃描一次,用于2015年-2017年36批蔗糖樣品的紅外圖譜進行對比,且標準品、對照品領用臺賬中無相關對照品領用記錄。

    (四)對照品入庫臺賬顯示100334-201803批雙氯芬酸鈉對照品庫存10瓶(2018年5月6日購入5瓶,2018年7月15日購入5瓶),現場庫存5瓶,查詢對照品領用臺賬未見其領用記錄。


    處理措施:

    該企業質量管理體系不能有效運行,在注冊要求符合性、質量風險管理、數據可靠性、質量控制與質量保證等方面存在嚴重問題,其氨咖黃敏膠囊、酚氨咖敏顆粒的生產質量管理不符合《藥品生產質量管理規范(2010年修訂)》相關規定,責成河南省藥品監督管理局收回該企業相關藥品GMP證書,并依法調查處理。

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